Un medicament pentru a combate atât sarcopenia, cât și osteoporoza |


Într-un nou studiu publicat în Cercetarea oaselor, Cercetătorii japonezi au dezvoltat un nou sistem de screening pentru medicamente și au identificat un compus promițător pentru a trata fragilitatea musculară și osoase asociată cu vârsta. [1].

SIstemul musculoscheletal

Sănătatea mușchilor și sănătatea oaselor sunt strâns legate. Diverse distrofii musculare sunt un prim exemplu: pierderea musculară cauzată de boală duce la deformări ale scheletului, determinând mulți pacienți să se supună intervențiilor chirurgicale ortopedice.

Îmbătrânirea se caracterizează și prin deteriorarea musculară (sarcopenie) și deteriorarea osoasă (osteoporoză), care coexistă adesea. În bolile musculo-scheletice și îmbătrânirea, exercițiul este o măsură importantă pentru a preveni deteriorarea ulterioară, dar nu este o soluție în sine.

În acest studiu, cercetătorii au căutat să identifice candidați la medicamente care vizează atât fragilitatea osului, cât și a mușchilor legate de vârstă. Ei observă că majoritatea medicamentelor sunt dezvoltate pentru unul sau altul, necesitând oamenilor să ia mai multe medicamente în același timp (polifarmacie). Acest lucru duce la o conformitate slabă și, de asemenea, ar putea crește riscul de interacțiuni adverse medicamentoase.

Selecția candidaților

În primul rând, cercetătorii au înființat un sistem de screening a medicamentelor folosind celule care formează oase (osteoblaste), celule care distrug oasele (osteoclaste) și celule musculare (miocite).

Se crede că pentru a fi eficient în lupta împotriva sarcopeniei, un medicament trebuie să promoveze producția de miocite. Între timp, osteoporoza este însoțită de o activitate ridicată a osteoclastelor, care determină o resorbție osoasă rapidă și o activitate scăzută a osteoblastelor, determinând formarea lentă a osului. Prin urmare, un medicament eficient ar trebui să restabilească echilibrul dintre aceste două tipuri de celule osoase.

O analiză inițială a 296 de compuși folosind miocite a permis cercetătorilor să aleagă opt care au fost cele mai eficiente în promovarea proliferării și diferențierii acestor celule. Ulterior, s-a demonstrat că acești opt compuși promovează, de asemenea, generarea de osteoblaste. Dintre acești opt, un compus, locamidazolul, a avut cel mai puternic efect asupra miocitelor și osteoblastelor, în plus față de suprimarea producției de osteoclaste, așa că a fost ales pentru experimente ulterioare.

invivo experiențe

Pentru a evalua dacă locamidazolul este eficient la animalele vii, cercetătorii au împărțit șoarecii masculi în vârstă de șase săptămâni cu una dintre cele trei substanțe: locamidazol, un analog al locamidazolului cunoscut sub numele de linifanib, sau o emulsie de control o dată pe zi, timp de 14 zile. Analizele histologice și comportamentale au confirmat eficacitatea locamidazolului în îmbunătățirea sănătății mușchilor și oaselor. Șoarecii din grupul cu locamidazol nu numai că au mers pe o distanță mai lungă cu mai puține crize de oboseală decât șoarecii de control, dar au demonstrat și o forță musculară îmbunătățită, fibre musculare mărite și oase mai dense. Important, linifanib a arătat un efect similar.

Apoi, pentru a descoperi mecanismul molecular al acțiunii locamidazolului, cercetătorii au efectuat o analiză ARN-seq și au descoperit că grupul locamidazol a exprimat genele mitocondriale mai puternic decât martorii. PGC-1α s-a dovedit apoi a fi un mediator important al efectului benefic al locamidazolului asupra sintezei mitocondriilor. O serie de experimente ulterioare au arătat că, similar exercițiului fizic, locamidazolul stimulează afluxul de calciu în celulele musculare și osoase, inducând astfel expresia PGC-1α și Mef2c.

În cea mai recentă serie de experimente, cercetătorii au evaluat potențialul terapeutic al locamidazolului folosind un model de șoarece al fragilității musculare și osoase. În acest model, șoarecii sunt suspendați de coadă, astfel încât membrele posterioare să nu atingă solul, ceea ce duce la pierderea mușchilor și a oaselor din cauza neutilizarii.

În conformitate cu experimentele anterioare, administrarea orală de locamidazol a crescut lățimea fibrelor musculare, masa și densitatea osului și expresia PGC-1α, ameliorând astfel deteriorarea osoasă și musculară indusă de neutilizare la șoareci. În plus, administrarea medicamentului prin injecții a demonstrat același efect, oferind dovada conceptului pentru mai multe căi de administrare pentru pacienții cu limitări diferite.

rezumat

Tulburările de locomoție au fost studiate pe larg în întreaga lume, deoarece persoanele care suferă de aceasta prezintă un risc potențial de a fi imobilizate la pat. Exercițiul fizic poate fi uneori un remediu eficient pentru fragilitate, dar terapia cu exerciții fizice nu poate fi aplicată în toate cazurile clinice. Medicamentele sunt mai sigure decât exercițiile fizice, dar nu există niciun medicament care să întărească atât mușchii, cât și oasele atunci când sunt luate singure. Luarea mai multor medicamente crește riscul de evenimente adverse; astfel, este nevoie de medicamente individuale care vizează ambele țesuturi. În acest scop, am stabilit un nou sistem de screening secvenţial al medicamentelor şi am identificat un derivat de aminoindazol, locamidazolul (LAMZ), care promovează atât miogeneza, cât şi osteoblastogeneza în timp ce suprimă osteoclastogeneza. Administrarea acestui medicament a îmbunătățit funcția locomotorie, mușchii și oasele fiind semnificativ întărite. Din punct de vedere mecanic, LAMZ a indus Mef2c și PGC-1α într-o manieră dependentă de semnalizare de calciu. Deoarece această semnalizare este activată în timpul exercițiilor fizice, LAMZ imită exercițiul fizic. Astfel, LAMZ este un medicament terapeutic promițător pentru bolile locomotorii, inclusiv sarcopenia și osteoporoza.

Concluzie

Acest studiu revoluționar subliniază importanța țintirii mai multor tipuri de celule și organe pentru a combate fragilitatea legată de vârstă. Folosind un sistem de screening de droguri din trei părți, cercetătorii au identificat locamidazolul și analogii săi ca mimetice ale exercițiilor fizice, care îmbunătățesc atât oasele, cât și mușchii prin creșterea sintezei mitocondriale și pot fi administrate pe mai multe căi. În timp ce o combinație de medicamente care vizează mai multe căi de îmbătrânire este printre abordările care sunt studiate în mod activ, un medicament care vizează mai multe patologii ar putea fi o soluție mai fezabilă în multe cazuri.

Bannerul erou

Literatură

[1] Ono, T. et al. Creșterea simultană a mușchilor și osului prin locomomimică prin semnalizarea calciului-PGC-1α. Res de oase zece52 (2022)

Add Comment